Plasma fresco congelato inattivato con solvente/detergente

Introduzione

La metodica con solvente/detergente (SD) è stata sviluppata nei primi anni ‘80 per l’inattivazione dei virus capsulati nei plasmaderivati1,2.

Essa si rivelò uno strumento in grado di ledere la membrana dei virus capsulati, delle cellule e della maggior parte dei protozoi, senza danneggiare in alcun modo i fattori labili della coagulazione [fattore V (FV) e FVIII). L’inattivazione con SD non agisce invece sui virus non capsulati e la sua efficacia nei confronti dei batteri è, generalmente, definita meno costante; tuttavia, solo recentemente è stata studiata la sua capacità di inattivare ceppi batterici, di agire sulla crescita degli stessi e di ridurre il potenziale battericida del complemento3.

Attualmente, l’inattivazione con SD è la metodica industriale più diffusa, maggiormente validata e più robusta per il trattamento virucida dei farmaci plasma-derivati e, nonostante siano stati utilizzati ormai molti milioni di dosi di emoderivati inattivati con il metodo SD, ad oggi non esistono segnalazioni di trasmissione di infezioni virali determinate da virus capsulati4.

 

La metodica

Cenni storici

Il plasma, diversamente dai concentrati dei fattori della coagulazione, ha una composizione estremamente complessa; dal 2002 l’Human Proteome Organisation-Plasma Proteome Project (HUPO-PPP; http://www.hupo.org/research/hppp/) ha iniziato ad analizzarlo allo scopo di costituire un database di proteine da rendere disponibile al pubblico che, al momento, ne contiene oltre 3.0005. L’efficacia terapeutica del plasma è determinata da proteine che sono resistenti al trattamento SD; per questo motivo Bernard Horowitz propose, tra il 1986 e il 1987, una metodica SD modificata per inattivarlo. Tuttavia egli non riuscì a trovare finanziamenti negli Stati Uniti d’America (USA) e, pertanto, sottopose il proprio progetto all’azienda svizzera Octapharma (Octapharma AG, Lachen, Svizzera) la quale accettò di finanziare la sua attività presso il New York Blood Center in cambio dei futuri diritti di commercializzazione in Europa6.

Horowitz impiegò dunque un anno e nel 1989 consegnò ad Octapharma le specifiche del processo produttivo sperimentale che, in seguito, l’azienda svizzera, in collaborazione con il centro della Croce Rossa Tedesca di Hagen, trasformò in un processo produttivo utilizzabile su scala industriale.

Successivamente, nel 1992, furono pubblicati i primi studi che descrivevano le caratteristiche del plasma inattivato e il processo di inattivazione industriale con SD7,8. Tuttavia, l’efficacia di questa metodica venne poi definitivamente sancita dallo studio di validazione della sicurezza virale dell’Octaplas®, realizzato da Biesert e Shartono9 e presentato al congresso dell’International Society of Blood Transfusion (ISBT), tenutosi ad Oslo nel 19989.

Il brevetto fu concesso da Octapharma al “Centre régional de transfusion sanguine” di Bordeaux (Francia) nel 1992, qualche anno dopo al “National Bioproducts Institute” di Pinetown (Sud Africa) (seconda metà degli anni ’90) e nel 2005 all’azienda Kedrion (Castelvecchio Pascoli, Lucca, Italia).

Negli USA invece l’azienda VITEX (Watertown, MA, USA) ha prodotto plasma SD con un procedimento industriale molto simile a quello europeo dell’Octapharma dal 1998 al 2002.

 

Composizione chimica e processo produttivo

La metodica SD si basa sull’azione combinata di due composti chimici: il tri-nitrobutil-fosfato (TNBP), un solvente organico che rimuove i lipidi dalle membrane dei patogeni, e il poliossietilene-p-t-octilfenolo (Triton X-100), un detergente anionico che stabilizza il TNBP e distrugge i doppi strati lipidici delle membrane, facilitando l’estrazione dei lipidi stessi10.

Le modifiche della metodica SD attuate da Horowitz sono finalizzate ad adattarla al più elevato contenuto lipidico del plasma per assicurare un efficace potere virucida. Pertanto la concentrazione del TNBP fu aumentata dallo 0,3 all’1% e la temperatura di lavorazione fu elevata a 30 °C per 4 ore7,8. Inoltre il colato di sodio, cioè il detergente che veniva solitamente impiegato per l’inattivazione SD dei concentrati dei fattori della coagulazione, fu sostituito con il Triton X-100 all’1%, che poteva essere più facilmente rimosso, insieme al TNBP, mediante cromatografia idrofobica11.

Il trattamento SD prevede che il plasma fresco congelato (PFC) venga scongelato rapidamente, sottoposto ad un processo di filtrazione con filtri del diametro di 1 μm, per rimuovere cellule e frammenti cellulari, e successivamente sia trattato per 4 ore con il solvente TNBP e con il detergente Triton X-100, entrambi all’1%. Il TNBP viene poi rimosso insieme al Triton X-100 mediante cromatografia idrofobica; alcuni processi produttivi industriali prevedono invece l’estrazione di questi agenti mediante l’aggiunta al plasma di olio di semi di soia o di ricino11.

Lo step finale consiste nella filtrazione sterile con filtri del diametro di 0,2 μm e il confezionamento del prodotto nel contenitore finale.

Nel 2006, Thierry Burnouf e collaboratori hanno sviluppato un processo di inattivazione SD da utilizzare su “mini pool” di plasma da destinare, nei Paesi in via di sviluppo, non all’ambito industriale ma a quello dei sistemi trasfusionali, purché il processo avvenga con il pieno rispetto delle norme GMP12,13.

Recentemente, l’azienda Octapharma ha introdotto nel processo produttivo uno step aggiuntivo di cromatografia di affinità su gel contenente un agente legante specifico per l’isoforma anomala della proteina prionica (PrPsc) e ha ridotto la durata del trattamento di inattivazione da 4 a 1-1,5 ore14. Il prodotto derivante da questo processo industriale modificato è l’OctaplasLG®, l’uso del quale è attualmente autorizzato solo in Germania e in Australia11.

Le principali caratteristiche dei diversi prodotti disponibili sul mercato internazionale e inattivati con il metodo SD sono riportate nella tabella I.

 

Efficacia contro i patogeni

La decontaminazione del PFC SD è garantita dal trattamento con un solvente e un detergente, dalla neutralizzazione immunologica, dovuta alla fisiologica presenza di anticorpi neutralizzanti nei pool di plasma avviati alla lavorazione industriale, e dalla doppia filtrazione (con filtri da 1 mm e con i cosiddetti filtri sterilizzanti da 0,2mm) che rimuove le cellule, i loro frammenti ed i batteri.

Il trattamento SD garantisce un elevato livello di sicurezza e un’ampio margine di efficacia residua verso tutti i virus con capsula lipidica, compresi i virus emergenti come West Nile, Chikungunya, i nuovi ceppi di virus influenzali e i Coronavirus, i protozoi ed i virus intracellulari quali il Citomegalovirus (CMV), il virus di Epstein-Barr (EBV) e lo “human T-lymphotropic virus” tipo I e II (HTLV-I e II). Esso non è attivo, invece, sui virus senza capsula quali il virus dell’epatite A (HAV, hepatitis A virus ) e il Parvovirus B19. La possibile trasmissione di questi ultimi è però estremamente ridotta per la diluizione dell’eventuale carica virale iniziale, la presenza di anticorpi neutralizzanti nei pool di plasma, la dimensione dei pool di plasma stessi (60-380 litri, inferiore rispetto ai pool dai quali si producono altri plasmaderivati – 4000-30000 litri) e per il trattamento con cromatografia idrofobica.

Inoltre, dopo la selezione medica effettuata sui donatori e i test di screening obbligatori su ogni donazione [HBsAg (hepatitis B surface antigen), anticorpi anti-HCV (hepatitis C virus), anticorpi anti-HIV-1/2 (human immunodeficiency virus-1/2), HBV-NAT (hepatitis B virus-nucleic acid amplification testing), HCV-NAT, HIV-NAT, sierodiagnosi per la lue] sui pool di plasma iniziali vengono effettuati i test per HBsAg, anticorpi anti HIV-1/2, anticorpi anti-HCV, nonché la ricerca dei genomi virali di HBV, HCV, HIV, HAV e Parvovirus B19, con metodica NAT.

L’efficacia del trattamento SD è sottolineata dal fatto che tra il 1991 e il 2009 sono state trasfuse circa 10 milioni di unità di plasma SD senza che sia stato documentato alcun caso di trasmissione di infezione da HBV, HCV o HIV11.

L’ampio margine di efficacia residua e di sicurezza garantito dalla durata del trattamento inattivante (4 ore) ha consentito una riduzione della durata del trattamento stesso fino a 1-1,5 ore per il prodotto OctaplasLG, che ha inoltre un abbattimento superiore a 5 logaritmi della PrPsc grazie allo step aggiuntivo di cromatografia di affinità su gel.

Per quanto attiene alla contaminazione batterica, il PFC, proprio a causa della modalità di produzione e conservazione, è raramente contaminato da batteri, i quali, più frequentemente, possono invece contaminare l’unità durante il processo di scongelamento in apparati non adeguatamente igienizzati15. Tuttavia, uno studio recente dimostra che il trattamento SD è in grado di inattivare ceppi batterici Gram-positivi e di agire sulla loro crescita in modo efficace senza ridurre il potenziale battericida del complemento3.

 

Sicurezza del plasma solvente/detergente

La Farmacopea Europea (6.2, Luglio 2008:1646) prescrive che i livelli residui di SD nel plasma inattivato non siano superiori a 2 μg/mL di TNBP e a 5 μg/mL di Triton X-100. Questi livelli sono decisamente inferiori a quelli tossici per entrambi i composti chimici e, comunque, ben al di sotto dei livelli di esposizione ambientale ai medesimi composti che sono caratteristici dei paesi industrializzati10.

Tuttavia, sia il TNBP che il Triton-X100 nel plasma SD sono inferiori al limite di rilevabilità, cioè 0,5 e 1 μg/mL, rispettivamente, e non sono stati descritti casi di tossicità, nonostante il numero di unità trasfuse si aggiri intorno a 10 milioni11

 

Benefici associati all’effetto diluizione e alla standardizzazione

Il processo industriale di “pooling” delle unità di PFC diluisce notevolmente o neutralizza gli anticorpi anti-human leucocyte antigen (HLA) e anti-human neutrofil antigen (HNA) presenti nelle singole unità (grazie alla presenza di leucociti o loro frammenti che poi vengono rimossi dal trattamento SD) fino a renderli non rilevabili16-18.

Gli anticorpi anti-leucociti hanno un ruolo importante nell’eziopatogenesi della “transfusion-related acute lung injury” (TRALI) e il sangue donato da donne multipare è quello più frequentemente implicato nel determinismo di questa sindrome, probabilmente a causa della immunizzazione anti-HLA che può verificarsi a seguito della gravidanza. In Italia, il Centro Nazionale Sangue ha recentemente emanato una linea guida che si pone l’obiettivo di ridurne l’incidenza presidiando in modo rigoroso l’appropriato impiego clinico del PFC e adottando una serie di strategie che includono anche l’utilizzo di plasma SD, considerato equivalente all’uso di plasma da donatori di sesso maschile o da donatrici nulli gravide19.

La sicurezza del plasma SD è ulteriormente suffragata dal fatto che non sono stati descritti casi di TRALI, nonostante l’elevato numero di unità trasfuse11. Non è stata neppure osservata o descritta la presenza di neoantigeni o di anticorpi rivolti contro di essi.

Il processo di costituzione dei pool di plasma da inattivare determina anche una diluizione di oltre mille volte degli antigeni/allergeni e degli anticorpi responsabili delle reazioni immunologiche e questo può essere alla base della significativa riduzione delle reazioni allergiche severe nel ricevente rispetto ad altri tipi di plasma, come quello sottoposto a quarantena o quello inattivato con blu di metilene o psoraleni11,20.

La costituzione di un pool di unità di PFC determina anche un elevato grado di standardizzazione finale dei livelli dei normali costituenti del plasma, che consente di superare la variabilità biologica esistente tra le singole unità di PFC20.

Il PFC SD è stato impiegato con successo come terapia sostitutiva, in presenza di eventi emorragici, o per profilassi, in previsione di procedure invasive, in pazienti con deficit di fibrinogeno, FII, FV, FX, FXI, FXIII, o deficit combinato di FV e FVIII21-23. Non è stata segnalata né la formazione di neo-immunogeni, né un aumentata insorgenza di inibitori8.

La concentrazione del FVIII, che è un fattore labile della coagulazione, è considerata un indice appropriato per valutare il processo produttivo del PFC; la variabilità del contenuto in fattori della coagulazione del PFC, sia da aferesi che da separazione, può essere determinata da diverse cause quali la scelta dell’anticoagulante o la mancata standardizzazione del processo di raccolta, preparazione, congelamento e conservazione del PFC20. Sono inoltre descritte variazioni dei livelli di fattore von Willebrand (FvW) e di FVIII legate al fenotipo e genotipo ABO e ai sottogruppi ABO, ai livelli di estrogeni, all’età e allo stress.

Il plasma SD prodotto da unità di plasma preparate e congelate in modo ottimale ha una riduzione del FVIII di circa il 20% rispetto al PFC e una riduzione dell’attività della proteina S (PS) di circa il 35%11. Il livello di inibitore della plasmina è influenzato dalla durata del trattamento SD, dalle dimensioni del pool di plasma e dalla qualità del plasma; esso è il 24-33% del normale nei plasmi SD prodotti da pool di 200-380 litri, sale al 37-42% del normale nel plasma SD francese, derivante da pool di 60 litri, al 66% circa nell’OctaplasLG, per il quale il trattamento SD dura 2-3 ore meno, e all’80-90% nel plasma da “mini pool”. Tuttavia, non esistono evidenze per supportare un possibile ruolo dei ridotti livelli di PS o di inibitore della plasmina contenuti nell’Octaplas nella patogenesi di complicanze trombotiche o di emorragie da iperfibrinolisi.

Il PLAS+SD che veniva invece prodotto negli USA derivava da pool di 650 litri di plasma da sangue intero, congelato il giorno successivo alla raccolta, e presentava livelli sensibilmente inferiori di PS, di inibitore della plasmina e di antitripsina, proprio a causa delle differenze del processo produttivo rispetto ai plasmi SD prodotti in Europa.

Queste differenze potrebbero essere state responsabili degli eventi avversi tromboembolici descritti dopo impiego di PFC SD di produzione nord-americana25,26.

Inoltre, grazie al processo di filtrazione, i multimeri ad alto peso molecolare del FvW sono assenti. La metalloproteasi ADAMTS13, implicata nella patogenesi della PTT, è normale e stabile fino a 5 ore, anche dopo scongelamento e conservazione a temperatura ambiente20. Il PFC SD contiene anche normali livelli di fattore H24, una glicoproteina plasmatica coinvolta nel controllo della cascata del complemento e che ha un ruolo patogenetico nella sindrome uremico-emolitica atipica.

 

Conclusioni

 Il grado di sicurezza attualmente raggiunto in ambito trasfusionale rende svantaggioso il rapporto costo-beneficio dell’introduzione del PFC inattivato, se misurato solo in relazione al rischio infettivo residuo, anche nelle realtà a maggiore sviluppo economico20.

La trasfusione di PFC SD garantisce una riduzione delle reazioni allergiche severe e un elevato livello di sicurezza per complicanze come la TRALI; questo emocomponente contiene gli stessi fattori labili e stabili della coagulazione e le altre proteine plasmatiche che sono presenti nel PFC, ma  in quantità standardizzata lotto per lotto; i valori di attività coagulante sono comparabili ai valori corrispondenti del PFC e ogni fattore è presente alla concentrazione minima dichiarata di 0,5 UI/mL.

E’ evidente che l’utilizzo clinico di un prodotto standardizzato e con minime variazioni dei livelli dei fattori della coagulazione e degli inibitori consente di ottenere una risposta al trattamento più facilmente prevedibile e uniforme ed è da preferire al PFC, se non sono disponibili concentrati dei fattori specifici20.

Nome commerciale
Tipo di plasma
Sede produzione
Dimensione
pool di plasma
Durata (ore)
T (° C)
del PI
Agenti inattivanti Rimozione della PrPsc Confezionamento finale
Octaplas@
A o SI
Austria
380 L
630 U A
1520 U SI
4
30
TNBP 1% + Triton X-100 1% 2,5 log PFC in sacche di plastica da 200 mL
OctaplasLG
A o SI
Austria
380 L
630 U A
1520 U SI
1-1,5
30
TNBP 1% + Triton X-100 1% > 5 log PFC in sacche di plastica da 200 mL
Plasmasafe
A o SI
Italia
380 L
630 U A
1520 U SI
4
30
TNBP 1% + Triton X-100 1% Non documentata, ma probabilmente simile a Octaplas PFC in sacche di plastica da 200 mL
Plasma viro-atténué Solvant détergent
Francia
A
60 L
100 U A
4
30
TNBP 1% + Triton X-100 1% Non documentata, ma probabilmente simile a Octaplas PFC in sacche di plastica da 200 mL
Bioplasma FDP§
Sud Africa
SI
200 L
U SI
4
30
TNBP 1% + Triton X-100 1% Non documentata, ma probabilmente simile a Octaplas Plasma liofilizzato in contenitori di vetro da 50 e 200 mL
PLAS+SD
USA
SI*
650 L
2500 U SI
4
30
TNBP 1% + Triton X-100 1% Non documentata, ma probabilmente simile a Octaplas PFC in sacche di plastica da 200 mL
“Mini-pool” (prodotto in servizi trasfusionali dei paesi in via di sviluppo) 5-10 L
U SI
4
31
Oppure
4
37
TNBP 1% + Triton X-45 1%
Oppure
TNBP 2%
Non nota Variabile

Tabella I – Caratteristiche dei plasmi inattivati con metodo solvente/detergente11

Legenda:

T = temperatura

PI = processo di inattivazione

PrPsc = isoforma anomala della proteina prionica

§ = plasma universale, compatibile per tutti i gruppi ABO

@ = in corso autorizzazione all’immissione in commercio per plasma universale, compatibile per tutti i gruppi ABO (Uniplas)

A = plasma da aferesi

SI = plasma da sangue intero

* = congelato il giorno successivo alla raccolta e prodotto dal 1998 al 2002

L = litri

U = unità di plasma

TNBP = tri-nitrobutil-fosfato

 

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