Introduzione
Nella prima metà degli anni ’80 emerse in maniera importante e drammatica il problema della sicurezza della terapia trasfusionale e di quella con farmaci emoderivati, a causa dell’epidemia di infezioni post-trasfusionali causata dall’ human immunodeficiency virus (HIV). I criteri di selezione dei donatori di sangue furono modificati, ma il test per la ricerca degli anticorpi anti-HIV fu introdotto solo nel 1985 e fu seguito a distanza di 5 anni da quello per la ricerca degli anticorpi anti- hepatitis C virus (HCV)1.
In una fase iniziale, le misure che l’industria di plasmafrazionamento poté adottare riguardarono pertanto principalmente l’adozione di metodiche atte a inattivare e rimuovere eventuali particelle virali presenti nel plasma, “materia prima” per la produzione dei farmaci plasmaderivati.
Negli anni successivi, l’adozione di nuovi e più selettivi criteri di selezione dei donatori fu affiancata dall’introduzione dei test di screening sierologici e fu possibile incrementare notevolmente il livello di sicurezza sia della terapia trasfusionale con emocomponenti che della materia prima ceduta dai servizi trasfusionali all’industria per la produzione dei farmaci plasmaderivati, cioè le donazioni di plasma.

L’obiettivo della sicurezza è strettamente legato a quello dell’assicurazione della qualità nell’ambito dei processi produttivi trasfusionali e nei successivi processi industriali di plasmafrazionamento, che sono strettamente interconnessi.
Dall’anno 2002, ed in particolare nel triennio 2005-2007, si è verificata la più intensa ed importante produzione legislativa nazionale e comunitaria in materia di attività trasfusionali2, e attività ad esse associate, mai registrata fino ad oggi3-16. Queste disposizioni normative di matrice europea sono fortemente ispirate al significato sociale ed etico della solidarietà, volontarietà e periodicità della donazione, nonché ai basilari princìpi della tutela della salute del cittadino, in termini di equità, trasparenza e di diritto di accesso a prestazioni sicure e sistematicamente controllate17.

La nuova normativa europea in materia di attività trasfusionali, che prende origine dalla Direttiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 27 gennaio 20033, prevede infatti l’uniformità dei requisiti di qualità e sicurezza inerenti ai prodotti ed alle prestazioni propri delle attività trasfusionali su tutto il territorio comunitario e introduce una serie di norme rigorose ed impegnative, anche attraverso la successiva emanazione di Direttive “derivate”4,9,10.
Le disposizioni contenute nelle Direttive Europee (recepite con i provvedimenti nazionali) sono finalizzate a garantire il soddisfacimento del dettato normativo europeo su tutto il territorio comunitario, con l’obiettivo di assicurare a tutti i cittadini che liberamente circolano in Europa livelli omogenei di qualità e sicurezza dei prodotti e dei servizi generati dalle attività trasfusionali2.
Nel sistema trasfusionale è prevista dunque l’implementazione di sistemi di gestione della qualità e di emovigilanza, allo scopo di garantire omogenei livelli di qualità e sicurezza del sangue, anche monitorando strettamente l’intero processo trasfusionale, dalla vena del donatore fino alla vena del paziente-ricevente la terapia trasfusionale con emocomponenti o farmaci plasmaderivati.

Autorizzazione all’immissione in commercio

La sicurezza e la qualità dei farmaci plasmaderivati è determinata dai processi produttivi che precedono l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) dei farmaci stessi ma non può prescindere da una stretta integrazione con il processo di farmacovigilanza, successivo all’AIC.
Schematicamente, il sistema di sicurezza dei farmaci emoderivati si basa su:
a) la selezione, che inizia dalla visita del donatore e prosegue con la fase di raccolta del plasma, i test di qualificazione biologica sul plasma donato, l’inventory hold (cioè il periodo di “quarantena” intercorrente tra l’arrivo del plasma all’industria deputata al frazionamento e l’avvio del frazionamento industriale stesso, che può superare i due mesi e consente un ulteriore possibilità di intercettare potenziali sieroconversioni tardive dei donatori o altre cause di non idoneità degli stessi)18, la tracciabilità e il look-back.
b) Il processo di produzione industriale, con le analisi sierologiche ed i test di ricerca degli acidi nucleici con metodiche di amplificazione genica (nucleic acid amplification testing – NAT) sulle donazioni e sui pool di plasma, il frazionamento di Cohn, che permette la purificazione delle proteine e la contemporanea iniziale rimozione dei virus, l’inattivazione del plasma, la rimozione dei virus durante il processo di purificazione o mediante quello di nanofiltrazione, la segregazione lotto per lotto e gli studi di validazione delle procedure di inattivazione ed eliminazione virale.
c) I controlli di qualità sui farmaci plasmaderivati prima della loro approvazione finale e del rilascio dei singoli lotti.
d) Il sistema di farmacovigilanza post-immissione in commercio che, in caso di eventi avversi, grazie alla completa tracciabilità di ogni prodotto plasmaderivato, permette di ricollegarlo sia al donatore sia al ricevente.
A differenza del sangue e dei suoi emocomponenti, l’emoderivato è considerato un “farmaco” a tutti gli effetti, anche se derivato dal plasma umano e come tale sottostà alle norme che ne regolano l’AIC.
Le norme sono le seguenti:
a) Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano19.
b) Direttiva della Commissione Europea 2003/63/CE del 25 giugno 2003, che modifica la Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano20.
c) Direttiva della Commissione Europea 2003/94/CE dell’8 ottobre 2003, che stabilisce i principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di sperimentazione21.
d) Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219. Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE22.
In base a quanto disposto dal Decreto legislativo del 24 aprile 2006 n. 219 (Titolo III, Capo 1, Art. 6 comma1)22, nessun medicinale può essere immesso in commercio in Italia senza aver ottenuto un’autorizzazione dell’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) o un’autorizzazione comunitaria a norma del regolamento CE n. 726/2004 del Parlamento Europeo e del Consiglio, che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali23.
All’AIFA spetta la valutazione scientifica sulla base della documentazione presentata dalle aziende e sulla base dei propri controlli indipendenti.
La documentazione scientifica presentata dalle aziende deve contenere tutte le informazione necessarie alla valutazione completa ed esaustiva della qualità, sicurezza ed efficacia del medicinale.

Il Plasma Master File

Per i medicinali derivati dal sangue o plasma umano le informazioni sulle materie prime e sui materiali sussidiari devono essere raccolte all’interno di un unico documento di riferimento: il PMF.
Il PMF contiene tutte le informazioni tecnico-scientifiche ritenute rilevanti per la produzione degli emoderivati e necessarie a garantire la sicurezza ed efficacia dei molteplici processi che interessano la produzione di plasma destinato all’industria degli emoderivati. Questi processi iniziano con la selezione dei donatori e si concludono nelle Aziende Farmaceutiche che ricevono la materia prima per la produzione dei farmaci plasmaderivati.
Tale documentazione è necessaria anche per i plasmaderivati usati come eccipienti nei processi di produzione (ad es. l’albumina per le colture cellulari) o nei presidi medico-chirurgici.
Infatti, la stessa “materia prima”, il plasma, è utilizzata per più medicinali e di conseguenza una parte considerevole del dossier di AIC può essere comune ad un gran numero di altri fascicoli concernenti medicinali derivati dal plasma, ma totalmente diversi fra loro; è stato pertanto disposto da parte della Commissione Europea di istituire un nuovo sistema destinato a semplificare le procedure per l’autorizzazione alla commercializzazione dei medicinali derivati da plasma umano e delle loro modifiche successive, introducendo il concetto di PMF.
Il concetto di PMF nasce nel 1994, proprio in risposta alla necessità di introdurre misure aggiuntive per migliorare la sicurezza degli emoderivati e si concretizza nel 2003 con la modifica della Direttiva 2001/83/CE19, da parte della Direttiva 2003/63/CE20.
Quest’ultima Direttiva Comunitaria, insieme a quella 2003/94/CE21, è attuata in Italia dal Decreto Legislativo 24 aprile 2006 n. 21922.
La Direttiva 2003/63/CE consente al fascicolo PMF di diventare documento a se stante, separato dal dossier di registrazione e soggetto a certificazione e aggiornamento su base annuale.
La valutazione tecnico-scientifica e la certificazione del PMF è effettuata dalla Agenzia Europea del Farmaco (European Medicines Agency – EMEA), che emette una certificazione valida in tutta la Comunità Europea, oppure dall’Autorità Competente nazionale (AIFA, per l’Italia), se il PMF si riferisce esclusivamente a farmaci emoderivati con autorizzazione al commercio limitata ad un singolo Stato Membro. In quest’ultimo caso, ovviamente non si applicano le procedure riportate di seguito24,25.
La certificazione del PMF da parte dell’EMEA viene richiesta su base volontaria.
Le procedure per la sottomissione, valutazione e certificazione di un PMF da parte dell’EMEA sono contenute in due documenti emessi dall’EMEA stessa: “Guideline on requirements for a Plasma Master File (PMF) certification (EMEA/CPMP/BWP/4663/03)24” e “Guideline on the scientific requirements for a Plasma Master File (PMF) (EMEA/CHMP/BWP/3794/03 Rev. 1)25”.
Il primo documento, emesso nel 2004, riguarda informazioni di tipo amministrativo, il secondo, emesso nel 2006, rappresenta la linea guida di riferimento dal punto di vista scientifico.
L’aggiornamento dei dati contenuti nel PMF su base annuale consente all’Autorità Competente di accedere alle informazioni più attuali sui dati epidemiologici dei donatori, sulle ispezioni ai Centri di raccolta e di analisi, sulla conservazione e sul trasporto del plasma.
Tutte le informazioni contenute nel PMF sono ritenute rilevanti per la produzione di farmaci emoderivati. Parte delle informazioni sono rilasciate dalle Strutture Trasfusionali (informazioni sulla raccolta, qualificazione biologica, lavorazione e conservazione del plasma), altre sono fornite dall’industria deputata al frazionamento del plasma (informazioni sul trasporto, costituzione del pool di plasma).
Il PMF certificato dall’EMEA garantisce insomma la tracciabilità completa del plasma, la semplificazione e l’armonizzazione dei flussi e della qualità delle informazioni a livello europeo.

Informazioni presenti nel plasma master file

Nel PMF devono essere presenti una serie di informazioni generali e tecniche; a questo scopo al PMF devono essere anche allegate sei tabelle da compilare secondo lo schema dettagliato proposto26. Queste tabelle comprendono:
1. Allegato A: elenco dei prodotti derivati dal plasma (informazioni generali) e, per le informazioni tecniche:
2. allegato I: check-list per l’aggiornamento annuale dei dati.
3. Allegato II: informazioni sulle strutture nelle quali viene effettuata la raccolta di sangue e/o di plasma.
4. Allegato III: informazioni sulle strutture nelle quali vengono effettuati i test sulle donazioni e sui pool di plasma.
5. Allegato IV: informazioni sulle strutture nelle quali viene conservato il plasma.
6. Allegato V: informazioni sulle organizzazioni coinvolte nel trasporto del plasma.

Informazioni generali presenti nel plasma master file

Le informazioni generali comprendono:
a) La lista dei prodotti plasmaderivati, che specifica tutti i prodotti farmaceutici per i quali il PMF è valido, sia che si tratti di prodotti che hanno già l’AIC o che hanno in corso il processo di AIC, specificando per ogni prodotto la relativa Autorità Competente. Questa lista include anche i dispositivi medici che contengono derivati stabili del sangue o del plasma umano e i prodotti farmaceutici ancora sperimentali. Inoltre, è previsto anche un elenco dei farmaci che contengono derivati stabili del sangue o del plasma umano (per esempio: sostanze attive, eccipienti, stabilizzanti) laddove esistano contratti e/o accordi tra il detentore del PMF e aziende terze.
Deve essere disponibile anche una lista dei crioprecipitati e dei prodotti intermedi ai quali il PMF si riferisce che ne specifichi la destinazione. Se il detentore del PMF cede gli intermedi ad altre aziende, e non è a conoscenza di quale sarà il prodotto finale, la lista dei crioprecipitati e degli intermedi deve essere inviata all’EMEA per la certificazione del PMF stesso.
b) La strategia globale della sicurezza, in base alla quale l’Azienda Farmaceutica deve produrre una valutazione critica sul ruolo che ogni processo di rilievo, dalla raccolta del sangue e/o del plasma fino alla preparazione dei pool di plasma per il frazionamento industriale, ha nella sicurezza della “materia prima”. Deve essere anche compresa una valutazione del rischio residuo di includere una donazione viremica nel pool di plasma destinato alla produzione di farmaci plasmaderivati.
c) Logistica generale. Deve essere presente una flow-chart che descriva l’intera catena di approvvigionamento del plasma, a partire dalle strutture coinvolte nella raccolta, controllo, lavorazione, stoccaggio e trasporto del sangue e del plasma fino alla produzione del pool di plasma.

Informazioni tecniche presenti nel plasma master file

La qualità e la sicurezza dei farmaci plasmaderivati si ottiene operando quotidianamente in accordo alla normativa nazionale ed europea in tema di selezione del donatore, lavorazione, conservazione e trasporto del plasma3-16.
a) Informazioni sui Servizi Trasfusionali e Centri di Raccolta del sangue o plasma. Il documento deve contenere un elenco completo delle strutture di raccolta fisse o mobili, le quali hanno l’obbligo di operare secondo le prescrizioni previste dalle varie norme e devono essere periodicamente ispezionate e autorizzate.
b) Caratteristiche delle donazioni. E’ necessario specificare per le strutture di raccolta se le donazioni sono volontarie o remunerate e in quest’ultimo caso occorre indicare la natura del compenso.
c) Criteri di selezione/esclusione dei donatori di sangue o plasma. Ogni struttura di raccolta deve dichiarare, per la selezione o esclusione dalla donazione di sangue o plasma, di attenersi ai criteri previsti dalle direttive vigenti e dalle monografie delle Farmacopea Europea.
Relativamente al morbo di Creutzfeldt-Jacob devono essere dichiarati i criteri di esclusione dalle donazioni previsti dalla CHMP sulla CJD e sui prodotti Plasmaderivati e Urinaderivati (EMEA/CPMP/BWP/2879/02)27.
Relativamente agli agenti infettivi emergenti in un determinato Paese di raccolta, deve essere confermato che i criteri di selezione dei donatori sono conformi ai requisiti richiesti dalla normativa.
d) Dati epidemiologici sulle infezioni trasmissibili per via trasfusionale. Ogni Struttura presente nel PMF deve fornire dati epidemiologici sulle infezioni trasmesse col sangue, in conformità a quanto previsto dalla Linea Guida EMA/CHMP/BWP/548524/200828, valida dal marzo 2011.
L’obbligo di raccogliere i dati epidemiologici sulle infezioni trasmissibili col sangue ha lo scopo di ottenere informazioni sul rischio di infezione in una specifica popolazione di donatori ed è quindi parte essenziale delle misure adottate per garantire una adeguata selezione dei donatori.
e) Informazioni sui test di laboratorio eseguiti da ogni Struttura trasfusionale. Occorre fornire l’elenco dei test di laboratorio impiegati per la qualificazione biologica del sangue e del plasma prodotto. Occorre specificare se le donazioni sono testate in minipool e in tal caso è necessario specificare le dimensioni del minipool e i tipi di virus per i quali sono testati.
Deve essere fornita la lista dei kit utilizzati per ciascun test, inclusi i test NAT.
f) Informazioni sui test di laboratorio eseguiti dall’industria. Ciascun laboratorio dell’industria farmaceutica che esegue test per i marker virali sul pool di plasma deve fornire una descrizione del metodo adottato e i rispettivi rapporti di convalida, deve fornire informazioni sulla sensibilità dei test e i metodi NAT utilizzati per testare i pool di plasma devono essere conformi ai requisiti della Farmacopea Europea.
Se fra i plasmaderivati di un PMF è compresa la produzione di immunoglobuline anti-D o di plasma umano di grado farmaceutico, è richiesta l’esecuzione dei test NAT anche per il DNA del Parvovirus B19.
g) Caratteristiche tecniche delle sacche di raccolta e delle soluzioni anticoagulanti. Le sacche per la raccolta del sangue e del plasma devono avere il marchio CE (Conformité Européenne) o dimostrare di possedere standard equivalenti, relativamente al materiale plastico del quale sono composte, alla procedura di sterilizzazione, alle caratteristiche della soluzione anticoagulante nonché alla stabilità del plasma nel contenitore in questione.
• Condizioni di conservazione e trasporto del plasma. Le strutture interessate devono dichiarare di essere conformi con i requisiti della Farmacopea Europea per quanto riguarda la conservazione e lo stoccaggio del plasma e devono indicare la data dell’ultima ispezione da parte dell’Autorità Competente. Devono essere indicate le organizzazioni coinvolte nel trasporto, le condizioni di conservazione del plasma (temperatura e tempo massimo), le condizioni di trasporto del plasma [tempo, temperatura e conformità alle Good Manufacturing Practices (GMPs)].
h) Rintracciabilità del sangue e plasma fino ai prodotti finiti e viceversa. Il sistema di informazioni deve consentire di individuare il percorso di ogni donazione e di rintracciare la donazione di sangue o plasma fino ai prodotti finiti e viceversa. Tutte le procedure di identificazione dell’unità donata, l’etichettatura e la tenuta dei registri devono essere conformi alle direttive europee. Se più istituti o più paesi sono coinvolti, le informazioni devono essere fornite per ciascun sistema.
i) Informazioni sul periodo di “quarantena” e sui “plasma pool”. L’industria deve fornire i dettagli sulla procedura di tenuta del plasma in “quarantena”, relativamente al periodo scelto e al tipo di plasma.
Per la costituzione dei “plasma pool” l’industria deve descrivere il processo di preparazione del pool (scongelamento, dimensione del pool in numero di donazioni e litri), indicare se da criosurnatante o plasma pool completo, descrivere le procedure di campionamento e conservazione dei campioni di pool.

Conclusioni

Il sistema trasfusionale italiano sarà pronto entro la fine del 2014 ad adeguarsi a quanto richiesto dall’Europa in merito alla qualità del plasma da inviare al frazionamento industriale, integrando le informazioni tecnico-scientifiche richieste dal PMF con i verbali delle ispezioni e dei controlli ai quali le strutture del network trasfusionale saranno sottoposte da parte delle autorità competenti29.
Questi controlli avranno proprio lo scopo di verificare la conformità del network trasfusionale italiano ai requisiti minimi strutturali, tecnologici ed organizzativi, di matrice europea, recentemente approvati con l’accordo della Conferenza Stato-Regioni del dicembre 201030.
L’ottenimento della certificazione del PMF da parte dell’EMEA, essendo valida in tutta la Comunità Europea, fornirà dunque l’autorizzazione al plasma italiano a varcare il confine.

 

Riferimenti bibliografici e normativi

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3) Direttiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio, del 27 gennaio 2003, che stabilisce norme di qualità e di sicurezza per la raccolta, il controllo, la lavorazione, la conservazione e la distribuzione del sangue umano e dei suoi componenti e che modifica la direttiva 2001/83/CE. Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea, n. L 33, 8 febbraio 2003.
4) Direttiva della Commissione Europea 2004/33/CE del 22 marzo 2004 che applica la direttiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio relativa a taluni requisiti tecnici del sangue e degli emocomponenti. Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea, n. L 91, 30 marzo 2004.
5) Decreto del Ministro della Salute 3 marzo 2005. Protocolli per l’accertamento della idoneità del donatore di sangue e di emocomponenti. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 85, 13 aprile 2005.
6) Decreto del Ministro della Salute 3 marzo 2005. Caratteristiche e modalità per la donazione del sangue e di emocomponenti. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 85, 13 aprile 2005.
7) Direttiva 2004/23/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, sulla definizione di norme di qualità e di sicurezza per la donazione, l’approvvigionamento, il controllo, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule umani. Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea, n. L102, 7 aprile 2004.
8) Decreto Legislativo 19 agosto 2005 n. 191. Attuazione della direttiva 2002/98/CE che stabilisce norme di qualità e di sicurezza per la raccolta, il controllo, la lavorazione, la conservazione e la distribuzione del sangue umano e dei suoi componenti. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 233, 6 ottobre 2005.
9) Direttiva della Commissione Europea 2005/61/CE del 30 settembre 2005 che applica la direttiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio per quanto riguarda le prescrizioni in tema di rintracciabilità e la notifica di effetti indesiderati ed incidenti gravi. Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea, n. L 256, 1 ottobre 2005.
10) Direttiva della Commissione Europea 2005/62/CE del 30 settembre 2005 recante applicazione della direttiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio per quanto riguarda le norme e le specifiche comunitarie relative ad un sistema di qualità per i servizi trasfusionali. Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea, n. L 256, 1 ottobre 2005.
11) Legge 21 Ottobre 2005, n. 219. Nuova disciplina delle attività trasfusionali e della produzione nazionale di emoderivati. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 251, 27 ottobre 2005.
12) Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219. Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 142, 21 giugno 2006.
13) Decreto Legislativo 9 novembre 2007, n. 207. Attuazione della direttiva 2005/61/CE che applica la direttiva 2002/98/CE per quanto riguarda la prescrizione in tema di rintracciabilità del sangue e degli emocomponenti destinati a trasfusioni e la notifica di effetti indesiderati ed incidenti gravi. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 261, 9 novembre 2007.
14) Decreto Legislativo 9 novembre 2007, n. 208. Attuazione della direttiva 2005/62/CE che applica la direttiva 2002/98/CE per quanto riguarda le norme e le specifiche comunitarie relative ad un sistema di qualità per i servizi trasfusionali. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 261, 9 novembre 2007.
15) Decreto Legislativo 20 dicembre 2007, n. 261. Revisione del decreto legislativo 19 agosto 2005, n. 191, recante attuazione della direttiva 2002/98/CE che stabilisce norme di qualità e di sicurezza per la raccolta, il controllo, la lavorazione, la conservazione e la distribuzione del sangue umano e dei suoi componenti. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 19, 23 gennaio 2008.
16) Decreto Legislativo 6 novembre 2007, n. 191. Attuazione della direttiva 2004/23/CE sulla definizione delle norme di qualità e di sicurezza per la donazione, l’approvvigionamento, il controllo, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule umani. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 261, 9 novembre 2007.
17) Robinson EAE. The European Union Blood Safety Directive and its implication for blood services. Vox Sang 2007; 93: 122-30.
18) Jorquera JI. Safety procedures of coagulation factors. Haemophilia 2007; 13 (Suppl 5): 41-6.
19) Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Gazzetta ufficiale dell’Unione Europea n. L 311 del 28 novembre 2001.
20) Direttiva della Commissione Europea 2003/63/CE del 25 giugno 2003, che modifica la Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea n. L 159 del 26 giugno 2003.
21) Direttiva della Commissione Europea 2003/94/CE dell’8 ottobre 2003, che stabilisce i principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di sperimentazione. Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea n. L 262 del 14 ottobre 2003.
22) Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219. Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE. Gazzetta Ufficiale n. 142 del 21 giugno 2006.
23) Regolamento (CE) N. 726/2004 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali. Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea n. L 136 del 30 aprile 2004.
24) The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Guideline on requirements for Plasma master file (PMF) certification. CPMP/BWP/4663/03. London, 26 February 2004. Disponibile all’indirizzo web: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/466303en_08_2004_en.pdf.
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26) The European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Annexes to Guideline on the scientific data requirements for a Plasma
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27) European Medicines Agency. CPMP position statement on Creutzfeldt-Jakob disease and plasma-derived and urine-derived medicinal products. EMEA/CPMP/BWP/2879/02. London, 20 February 2003. Disponibile all’indirizzo web: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003792.pdf.
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29) Bennardello F. Plasma Master File: la documentazione richiesta per il plasma da inviare al frazionamento industriale. Il Servizio Trasfusionale 2011; 3: 6-11.
30) Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le Regioni e le Province Autonome di Trento e Bolzano. Accordo 16 dicembre 2010 . Accordo, ai sensi dell’articolo 4 del decreto legislativo 28 agosto 1997, n. 281, tra il Governo, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano sui requisiti minimi organizzativi, strutturali e tecnologici delle attivita’ sanitarie dei servizi trasfusionali e delle unita’ di raccolta e sul modello per le visite di verifica. (Rep. Atti n. 242/CSR del 16 dicembre 2010). Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 113, 17 maggio 2011.

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